Johanna se 1852. godine udala za advokata Bernharda Spyrija. Dok je živela u Cirihu, počela je pisati o životu na selu. Njena prva priča, “List na Vroninom grobu”, koja se bavi životom žene izložene porodičnom nasilju, objavljena je 1873. godine. U narednim godinama objavila je još priča za odrasle i decu, među kojima je i roman “Heidi”, koji je napisala za samo četiri nedelje. “Heidi” priča priču o siročetu koje živi sa dedom u švajcarskim Alpima i poznata je po živopisnom prikazu pejzaža.

Nakon smrti supruga i jedinog deteta, takođe imenovanog Bernhard, oba 1884. godine, Johanna se posvetila humanitarnom radu i napisala još preko pedeset priča pre svoje smrti 1901. godine. Sahranjena je u porodičnoj grobnici na groblju Sihlfeld u Cirihu. Johanna Spyri je ikona u Švajcarskoj, a njen portret je stavljen na poštansku marku 1951. godine i na komemorativni novčić od 20 CHF 2009. godine.

Među njenim glavnim delima su “Heimatlos: Dve priče za decu i one koji vole decu” (1877), “Heidi” (1880-81), “Priča o Ricu” (1882), “Stric Titus i njegova poseta selu” (1883), “Deca Gritli” (1883-84), “Rico i Wiseli” (1885), “Veronika i drugi prijatelji” (1886), “Šta Sami peva sa pticama” (1887), “Toni, mali drvorezbar” (1890), “Erik i Sali” (1891), “Mäzli” (1891), “Cornelli” (1892), “Vinzi: Priča iz švajcarskih Alpa” (1892), “Moni, dečak koji čuva koze” (1897) i “Mala gospođica Skakavac” (1898). Njena dela su prvobitno napisana na nemačkom jeziku, a prevedena su na engleski krajem 19. i početkom 20. veka.

Johanna Spyri je takođe napisala pesmu koja je postala narodna pesma, “Rote Rosen am Hügel”.